تبدأ الأحداث عندما قرر سكوفيلد أن يخرج أخيه الأكبر من السجن فقام بالتخطيط الجيد حيث قام بوضع خطة تؤمن دخوله السجن وتهريب أخيه حتى يتمكن من إثبات براءته فقام برسم خريطة كاملة لما سيقوم بعمله قبل دخول السجن وأثناء تواجده بالسجين وبعد هروبه من السجن والخريطة كانت على شكل وشم قام برسمه على كامل جسده ويديه.
سكوفيلد مهندس معماري لديه عقلية فذة وعبقرية يدخل السجن بتهمة السطو على بنك وهي بداية الخطة ليدخل السجن المتواجد به أخيه ويحكم عليه 5 سنوات فيبدأ العمل والحفر داخل السجن حسب المخطط الذي قام برسمه على جسمه، وأثناء محاولة التخطيط والحفر للهروب من السجن يواجه سكوفيلد العديد من المخاطر والمتاعب التي كانت تؤثر على خطته ولكنه دائماً ما كان يستخدم ذكائه الحاد في حل جميع المشاكل التي تواجهه.
أثناء التخطط والعمل على الهروب من السجن يكتشف بعض السجناء خطة سكوفيلد لتهريب أخيه فيضطر لإشراكهم في الهروب معه وينضم معه عدد 9 من السجناء أبرزهم "سوكري، تي باج، الرجل المجنون، بوروز، توينر،...
وبعد مدة شهرين من العمل على التخطيط للهروب من السجن يتمكن سكوفيلد هو وأخيه وبعض السجناء من الهرب من السجن عن طريق عنبر المجانين ومن هناك إلى المركز الصحي حيث تركت الدكتورة سارة والتي وقعت في غرام سكوفيلد باب المركز الصحي مفتوحاً بعد أن طلب منها سكوفيلد فتحه ويتم إتهامها بمساعدتهم على الهرب.
وبعد الهروب الكبير من السجن تبدأ أحداث الموسم الثاني من مسلسل الهروب الكبير بريزون بريك حيث تتم مطاردة الهاربين من السجن من قبل عناصر الشرطة و FBI وخصوصاً من قبل كيلرمان وأليكس ماهون حيث يتم القبض على بعضهم ومقتل البعض الآخر.